Nel 2013, Lopez-Otin et al. hanno proposto i nove segni distintivi dell’invecchiamento in un articolo pubblicato su Cell. Da allora, il campo della medicina della longevità ha registrato una crescita significativa, con nuove ricerche e studi che hanno migliorato la nostra comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nel processo di invecchiamento. Nel 2022, un gruppo di esperti ha esaminato gli ultimi progressi della ricerca in materia di invecchiamento e longevità e ha suggerito l’inclusione di altri cinque segni distintivi sulla base di prove convincenti del loro ruolo nel processo di invecchiamento. Inoltre, nel 2023, Lopez-Otin ha pubblicato un’ulteriore ricerca basata sul suo lavoro precedente, proponendo l’aggiunta di altri tre segni distintivi, mentre nel 2020 ha proposto in un altra pubblicazione il riconoscimento degli 8 capisaldi della salute sulla scia del suo lavoro sull’invecchiamento.
È importante sottolineare che non esiste un consenso definitivo su quali meccanismi debbano essere inclusi tra i fattori che caratterizzano l’invecchiamento. Questi meccanismi spesso interagiscono tra loro e sono interdipendenti. In alcuni casi, un segno distintivo può essere incluso in un altro, ma gli autori scelgono di evidenziare specifici sottomeccanismi per la loro importanza particolarmente significativa. I segni distintivi dell’invecchiamento rappresentano un quadro in evoluzione che si espande continuamente con il progredire delle nostre conoscenze in questo campo.
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Cosa sono i capisaldi dell’invecchiamento?
I capisaldi dell’invecchiamento sono un insieme di meccanismi cellulari e molecolari identificati come fattori chiave del processo di invecchiamento, fondamentali per lo sviluppo di interventi in grado di rallentare o invertire il processo di invecchiamento e di ritardare o prevenire le malattie legate all’età.
L’invecchiamento è un processo complesso che interessa tutti gli organismi viventi ed è stato oggetto di ricerca scientifica per molti decenni. Tuttavia, i segni distintivi dell’invecchiamento rappresentano una semplificazione del complesso processo di invecchiamento. Nonostante i loro limiti, forniscono un quadro utile per comprendere i cambiamenti cellulari e molecolari che si verificano con l’età. Identificando e mirando a questi segni distintivi, è possibile sviluppare terapie volte a ritardare o prevenire le malattie legate all’età.
Con il progredire della ricerca nel campo della medicina della longevità, possiamo aspettarci di vedere altri segni distintivi aggiunti o modificati per riflettere meglio la nostra comprensione dell’invecchiamento. È importante tenere presente che l’invecchiamento è un processo altamente interconnesso e complesso e che nessun singolo segno distintivo può cogliere appieno la portata dell’invecchiamento. Pertanto, è necessario un approccio globale per affrontare tutti i fattori che contribuiscono all’invecchiamento.
Nei paragrafi che seguono, esplorerò e fornirò una panoramica dei segni distintivi dell’invecchiamento proposti e del loro significato nel contesto della medicina della longevità.
I segni distintivi dell’invecchiamento nella medicina della longevità (2023)
I 9 capisaldi dell’invecchiamento originariamente proposti nel 2013 erano:
- Instabilità genomica
- logorio dei telomeri
- Alterazioni epigenetiche
- Perdita della proteostasi
- Deregolamentazione del sistema di rilevamento dei nutrienti
- Disfunzione mitocondriale
- Senescenza cellulare
- Esaurimento delle cellule staminali
- Alterata comunicazione intercellulare
A cui recentemente sono stati aggiunti i seguenti 5 segni distintivi proposti
- Alterazione delle proprietà meccaniche delle cellule e della matrice extracellulare
- Compromissione dell’autofagia
- Disregolazione dell’elaborazione dell’RNA
- Disturbi del microbioma
- Infiammazione cronica
Per essere incluso nell’elenco, un fattore distintivo dell’invecchiamento deve soddisfare le seguenti 3 premesse:
- La sua manifestazione deve essere correlata all’età.
- accentuando sperimentalmente e artificialmente il segno distintivo, si dovrebbe anche assistere a un invecchiamento accelerato
- intervenendo terapeuticamente sul segno distintivo, si dovrebbe anche rallentare, arrestare o invertire il processo di invecchiamento.
Pertanto, l’identificazione di questi segni distintivi consente di individuare possibili bersagli di intervento contro l’invecchiamento e le malattie legate all’età. Sebbene queste fossero le premesse, ad oggi non tutti gli hallmark rispondono a tutte e tre le condizioni e sono necessarie ulteriori ricerche per convalidarli.
Instabilità genomica
L’instabilità genomica è un fenomeno caratterizzato dall’accumulo di danni all’interno del genoma delle cellule. Le nostre cellule sono costantemente esposte a vari fattori di stress interni ed esterni che possono causare danni al DNA. Fattori come l’esposizione a sostanze chimiche, i raggi ultravioletti (UV), le specie reattive dell’ossigeno (ROS), gli errori durante la replicazione del DNA e altre fonti di stress genetico possono causare lesioni e alterazioni nella struttura del DNA.
Per combattere questi danni, gli organismi, compreso l’uomo, hanno sviluppato meccanismi di riparazione intricati e sofisticati. Questi processi di riparazione sono progettati per identificare e correggere le lesioni del DNA, mantenendo l’integrità del genoma. Tuttavia, con l’avanzare dell’età, l’efficienza di questi meccanismi di riparazione tende a diminuire, con conseguente accumulo progressivo di danni al DNA nel tempo.
Le conseguenze dell’instabilità genomica possono essere di vasta portata. I danni al DNA possono portare a mutazioni, riarrangiamenti cromosomici e altre anomalie genetiche. Questi cambiamenti possono avere un impatto sul funzionamento dei geni e degli elementi regolatori, portando a cellule e tessuti disfunzionali. Inoltre, l’instabilità genomica può interessare non solo il DNA nucleare, ma anche il DNA mitocondriale (mtDNA) e l’integrità della lamina nucleare, un componente strutturale del nucleo. I danni al mtDNA e alla lamina nucleare contribuiscono ulteriormente all’instabilità genomica complessiva osservata durante l’invecchiamento.
Le conseguenze dell’instabilità genomica vanno oltre la disfunzione cellulare. È un fattore riconosciuto del processo di invecchiamento e contribuisce allo sviluppo di varie malattie legate all’età, tra cui il cancro. L’accumulo di danni al DNA compromette la funzione cellulare, altera l’omeostasi dei tessuti e, in ultima analisi, può portare all’insorgenza di malattie e al declino della salute generale.
Accorciamento dei telomeri
A ogni divisione cellulare, i telomeri, i cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi, subiscono un graduale accorciamento. Ciò avviene perché la DNA polimerasi, l’enzima responsabile della replicazione del DNA, non è in grado di copiare completamente queste regioni non codificanti del DNA. Di conseguenza, i telomeri si accorciano progressivamente a ogni ciclo di replicazione.
Quando i telomeri raggiungono una lunghezza critica dopo molteplici divisioni cellulari, causano instabilità genomica che porta all’apoptosi o alla senescenza cellulare.
La telomerasi, un enzima con attività di trascrittasi inversa, ha la capacità di contrastare l’accorciamento dei telomeri allungando il DNA telomerico. Tuttavia, la maggior parte delle cellule somatiche di mammifero, comprese quelle umane, non esprime livelli sufficienti di telomerasi. Di conseguenza, i telomeri di queste cellule si erodono gradualmente con l’invecchiamento.
A differenza dell’instabilità genomica, generalmente associata a conseguenze negative, l’esaurimento dei telomeri può anche servire come meccanismo protettivo contro la proliferazione delle cellule cancerose. Limitando il potenziale replicativo delle cellule cancerose, il logorio dei telomeri aiuta a controllare la loro crescita e a prevenire lo sviluppo di tumori. Per questo motivo il fenomeno in questione, pur facendo parte dell’instabilità genomica, è considerato un segno distintivo dell’invecchiamento.
Alterazioni epigenetiche
Le alterazioni epigenetiche comprendono una serie di modifiche che avvengono sul DNA e sulle proteine associate, tra cui la metilazione del DNA, le modifiche degli istoni, il rimodellamento della cromatina e la deregolazione degli RNA non codificanti (ncRNA). Queste alterazioni svolgono un ruolo cruciale nell’attivazione e disattivazione dei geni, regolando così l’espressione genica.
A differenza delle mutazioni genetiche, i cambiamenti epigenetici sono ampiamente reversibili e possono influenzare dinamicamente l’attività dei geni. Modulando l’espressione genica, le alterazioni epigenetiche hanno effetti di vasta portata su vari processi biologici. Per esempio, possono avere un impatto sull’infiammazione, sulla funzione mitocondriale, sul ripiegamento delle proteine e su molte altre vie metaboliche cellulari che sono determinanti per lo sviluppo e la progressione delle malattie legate all’età.
Perdita della proteostasi
L’omeostasi proteica, o proteostasi, è un processo cellulare critico che assicura il corretto ripiegamento, assemblaggio e smaltimento delle proteine. Svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della salute e della funzione cellulare. Tuttavia, con l’invecchiamento, la proteostasi diventa sempre più compromessa e meno efficiente, contribuendo allo sviluppo di varie malattie legate all’età, tra cui il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson.
Le proteine sono molecole altamente dinamiche che possono subire cambiamenti strutturali a causa di vari fattori, come lo stress ossidativo, la glicazione e altre modifiche post-traslazionali. Inoltre, possono verificarsi errori durante la sintesi o il ripiegamento delle proteine, con il risultato di proteine mal ripiegate o parzialmente ripiegate. Queste proteine aberranti sono inclini a formare aggregati, sia a livello intracellulare che extracellulare, interrompendo i normali processi cellulari e compromettendo la funzione cellulare.
Rilevamento deregolato dei nutrienti
La deregolazione del rilevamento dei nutrienti si riferisce alla disregolazione delle vie cellulari coinvolte nel rilevamento e nella risposta alla disponibilità dei nutrienti, con conseguenti squilibri metabolici e alterazioni delle funzioni cellulari.
Il nostro organismo si basa su un delicato equilibrio tra assunzione, utilizzo e immagazzinamento dei nutrienti per mantenere salute e funzionalità ottimali. Tuttavia, con l’avanzare dell’età, questo equilibrio si altera, compromettendo la capacità delle cellule e dei tessuti di rispondere in modo appropriato alle indicazioni dei nutrienti.
Nei periodi di abbondanza di nutrienti, il nostro corpo si trova in uno stato anabolico, che segnala alle cellule di utilizzare i nutrienti disponibili per la crescita, la produzione di energia e l’immagazzinamento. Ciò include processi come la sintesi proteica, l’accumulo di lipidi e la formazione di glicogeno. Le vie anaboliche, guidate dai meccanismi di segnalazione dei nutrienti, promuovono la rigenerazione dei tessuti e sostengono la crescita e lo sviluppo generale.
Al contrario, durante i periodi di scarsità di nutrienti o di digiuno, il nostro corpo passa a uno stato catabolico. Le vie di rilevamento dei nutrienti percepiscono la limitata disponibilità di nutrienti e innescano risposte cellulari volte a conservare l’energia e a promuovere i processi di riparazione. Queste risposte includono l’autofagia e l’attivazione di vie di risposta allo stress che aumentano la resilienza cellulare.
Nell’invecchiamento, la disregolazione delle vie di rilevamento dei nutrienti interrompe questo delicato equilibrio tra stati anabolici e catabolici. Le cellule possono non rispondere in modo appropriato alla disponibilità di nutrienti, con conseguente alterazione del metabolismo energetico, compromissione dei processi di riparazione e maggiore suscettibilità alle malattie legate all’età. Questo squilibrio può contribuire all’accumulo di proteine danneggiate, allo stress ossidativo e all’infiammazione, aggravando ulteriormente il processo di invecchiamento.
Alcune delle vie e degli attori chiave coinvolti nel rilevamento dei nutrienti sono la via di segnalazione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), la via di segnalazione dell’insulina e dell’IGF-1, l’AMPK, le sirtuine e FOXO.
La comprensione dei meccanismi alla base della deregolazione del rilevamento dei nutrienti è fondamentale per sviluppare strategie per promuovere un invecchiamento sano e prevenire le malattie legate all’età. I ricercatori stanno esplorando interventi come la restrizione calorica, il digiuno intermittente e agenti farmacologici che mirano alle vie di rilevamento dei nutrienti per ripristinare l’equilibrio metabolico e migliorare l’arco di vita in buona salute.
Disfunzione mitocondriale
I mitocondri, spesso definiti le centrali elettriche delle cellule, sono fondamentali per la produzione di energia, il metabolismo cellulare e la regolazione di vari processi cellulari, compresa la morte cellulare. Tuttavia, con l’avanzare dell’età, la funzione mitocondriale subisce un declino, dando origine alla disfunzione mitocondriale. Questa disfunzione si manifesta attraverso diversi processi interconnessi, tra cui l’accumulo di mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA), l’aumento della permeabilità delle membrane mitocondriali, l’elevata produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), la riduzione della produzione di energia, l’interruzione delle vie di segnalazione cellulare coinvolte nel rilevamento dei nutrienti e l’aumento dell’infiammazione.
Su scala più ampia, la disfunzione mitocondriale nelle cellule di organi come il cervello e il cuore contribuisce allo sviluppo di malattie legate all’età, come la neurodegenerazione e le malattie cardiovascolari. L’alterazione della funzione mitocondriale all’interno di questi organi porta a una compromissione della produzione di energia, a un’alterazione della segnalazione cellulare, all’infiammazione e a una maggiore suscettibilità ai danni cellulari, tutti fattori che contribuiscono alla progressione delle patologie legate all’età.
Senescenza cellulare
La senescenza cellulare è una risposta fisiologica complessa e dinamica che si verifica nelle cellule esposte a vari fattori di stress, tra cui la disfunzione mitocondriale, il danno al DNA, le infezioni microbiche, lo squilibrio dei nutrienti, lo stress ossidativo e la segnalazione oncogena. In condizioni normali agisce come meccanismo protettivo, impedendo la proliferazione di cellule danneggiate o potenzialmente cancerose e mantenendo l’omeostasi dei tessuti.
Quando le cellule incorrono nella senescenza, entrano in uno stato di arresto permanente della crescita. Questo blocca la loro capacità di dividersi e impedisce la propagazione di anomalie genetiche. Inoltre, le cellule senescenti subiscono profondi cambiamenti nell’espressione genica e nel profilo secretorio. Rilasciano una miscela di molecole bioattive, tra cui citochine, fattori di crescita e proteasi, note nel complesso come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Il SASP può avere effetti sia benefici che dannosi sulle cellule e sui tessuti circostanti.
In circostanze ideali, il sistema immunitario riconosce e elimina le cellule senescenti, consentendo la rigenerazione dei tessuti e il ripristino delle normali funzioni. Tuttavia, quando i meccanismi di smaltimento immunitario vengono compromessi o sopraffatti, le cellule senescenti possono accumularsi all’interno dei tessuti. Le cellule senescenti accumulate continuano a secernere componenti SASP, che contribuiscono alla fibrosi localizzata e all’infiammazione cronica. Questi processi svolgono un ruolo cruciale nella progressione dell’invecchiamento e nello sviluppo di varie malattie legate all’età, tra cui il diabete di tipo 2, la fibrosi polmonare, le malattie renali, la steatosi epatica e il morbo di Alzheimer.
Esaurimento delle cellule staminali
L’esaurimento delle cellule staminali è definito come il declino della capacità rigenerativa di tessuti e organi nel corso del tempo. Le cellule staminali sono una popolazione unica di cellule con la capacità di auto-rinnovarsi e differenziarsi in vari tipi di cellule specializzate. Svolgono un ruolo cruciale nel mantenere l’omeostasi, la riparazione e la rigenerazione dei tessuti nel corso della vita.
Durante il processo di invecchiamento, le cellule staminali perdono gradualmente il loro potenziale rigenerativo. Diversi fattori contribuiscono all’esaurimento delle cellule staminali, tra cui i cambiamenti nell’ambiente che circonda le cellule staminali, le alterazioni delle vie di segnalazione, l’accumulo di danni al DNA e l’impatto dei fattori sistemici e dell’infiammazione cronica. Questi cambiamenti determinano una diminuzione del numero di cellule staminali funzionali e una ridotta capacità di generare nuove cellule per sostituire quelle danneggiate o perse.
Il declino della funzione delle cellule staminali ha implicazioni significative per il mantenimento e la riparazione dei tessuti. Porta a una compromissione della rigenerazione dei tessuti e a un’alterata capacità di rispondere a lesioni o stress. Di conseguenza, i tessuti e gli organi diventano meno efficienti nella loro funzionalità, contribuendo allo sviluppo di malattie legate all’età e al declino generale della funzione fisiologica.
Inoltre, anche le cellule staminali ematopoietiche, responsabili della produzione di cellule immunitarie, si esauriscono con l’età. Ciò si traduce in una ridotta produzione di cellule immunitarie e in un’alterata risposta immunitaria, rendendo gli individui più anziani più suscettibili alle infezioni, ai disturbi autoimmuni e alla compromissione della guarigione delle ferite.
Comunicazione intercellulare alterata
Per comunicazione intercellulare alterata si intende l’alterazione delle vie di comunicazione tra le cellule e l’ambiente circostante. Le cellule si affidano a una comunicazione efficace per coordinare le loro funzioni e mantenere l’omeostasi dei tessuti. Tuttavia, con l’invecchiamento, questa intricata rete di comunicazione intercellulare si interrompe, provocando disfunzioni cellulari e lo sviluppo di malattie legate all’età.
Un aspetto della comunicazione intercellulare compromessa è l’accumulo di cellule senescenti, che hanno dimostrato di secernere una serie di molecole note come fattori del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), tra cui citochine, chemochine, fattori di crescita e proteasi, che possono avere effetti dannosi sulle cellule e sui tessuti vicini, contribuendo all’infiammazione cronica e alla disfunzione dei tessuti.
Inoltre, la produzione e l’attività di ormoni e fattori di crescita diminuiscono con l’età, compromettendo ulteriormente la comunicazione intercellulare. Gli ormoni svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione di vari processi fisiologici, tra cui il metabolismo, la funzione immunitaria e la riparazione dei tessuti. La diminuzione della produzione e l’indebolimento dell’attività di queste molecole di segnalazione interrompono la comunicazione tra cellule e tessuti, compromettendone le funzioni coordinate. Infine, anche le alterazioni della matrice extracellulare (ECM), una complessa rete di proteine e altre molecole che circondano le cellule, contribuiscono a compromettere la comunicazione e la segnalazione intercellulare.
Proprietà meccaniche alterate delle cellule e della matrice extracellulare (ECM)
Le proprietà meccaniche alterate delle cellule e della matrice extracellulare (ECM) sono definite come cambiamenti nelle caratteristiche fisiche delle cellule e del loro ambiente circostante. Con l’età, le cellule e la ECM subiscono alterazioni strutturali che portano a un aumento della rigidità del tessuto, a una diminuzione dell’elasticità e a una compromissione della meccanotrasduzione cellulare. Questi cambiamenti influenzano le funzioni cellulari, tra cui la migrazione e la motilità, la differenziazione e la segnalazione, e contribuiscono alla disfunzione dei tessuti legata all’età e allo sviluppo di malattie legate all’età, come l’ipertensione.
Autofagia compromessa
Per autofagia compromessa si intende il declino dell’efficienza e dell’efficacia del processo di riciclaggio cellulare noto come autofagia. Nel contesto della medicina della longevità si riferisce specificamente al processo di macroautofagia, che è la via autofagica più studiata e principale e che ha come bersaglio gli organelli cellulari e le proteine. L’autofagia svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell’omeostasi cellulare, eliminando gli organelli e le proteine danneggiate, rimuovendo i detriti cellulari e fornendo una fonte di nutrienti nei periodi di stress. Tuttavia, con l’invecchiamento, l’autofagia diventa meno efficiente, portando all’accumulo di rifiuti cellulari, organelli e componenti cellulari disfunzionali, riduzione dell’eliminazione di agenti patogeni, accumulo di aggregati proteici e aumento dell’infiammazione. Questa compromissione dell’autofagia contribuisce allo sviluppo di malattie legate all’età e al declino della funzione cellulare.
Disregolazione dell’elaborazione dell’RNA
La disregolazione dell’elaborazione dell’RNA è caratterizzata da interruzioni nell’intricato meccanismo responsabile della regolazione precisa delle molecole di RNA all’interno delle cellule. L’elaborazione dell’RNA comprende una serie di fasi, tra cui la trascrizione, lo splicing e le modifiche post-trascrizionali, che sono fondamentali per generare molecole di RNA funzionali. Durante l’invecchiamento, questo processo diventa disregolato, portando a modelli di splicing dell’RNA alterati, modifiche aberranti dell’RNA e alterazioni della stabilità e del turnover dell’RNA. Queste anomalie possono portare all’accumulo di trascritti difettosi, a modelli di espressione genica alterati e a una produzione proteica compromessa. La disregolazione dell’elaborazione dell’RNA contribuisce ai cambiamenti della funzione cellulare legati all’età ed è implicata nello sviluppo di varie malattie legate all’età.
Disturbi del microbioma
I disturbi del microbioma, noti anche come disbiosi, si riferiscono ad alterazioni della composizione, della diversità e della funzione delle comunità microbiche che risiedono nel corpo umano, in particolare nel tratto intestinale. Il microbioma intestinale svolge un ruolo vitale in vari processi fisiologici, tra cui la digestione e l’assorbimento dei nutrienti, la produzione di vitamine, la segnalazione del sistema nervoso centrale e la protezione dagli agenti patogeni. Con l’invecchiamento, si assiste a un declino della diversità e della funzione del microbiota intestinale, influenzato da fattori quali le scelte di vita, l’uso di farmaci e i cambiamenti nella funzione immunitaria. Questi disturbi contribuiscono all’infiammazione cronica e allo sviluppo di malattie come l’obesità, il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari, la colite, il cancro e i disturbi neurologici.
Infiammazione cronica (Inflammaging)
L’infiammazione cronica di basso grado, nota anche come inflammaging nel contesto della medicina della longevità, si riferisce all’aumento cronico di molecole pro-infiammatorie nel sangue. Queste includono citochine come IL-1 e IL-6, nonché biomarcatori infiammatori come la proteina C reattiva (PCR). Oltre all’aumento dell’infiammazione, con l’avanzare dell’età si assiste a un contemporaneo declino della funzione immunitaria.
L’infiammazione può essere innescata da vari fattori, tra cui la senescenza cellulare e la disfunzione mitocondriale. Svolge un ruolo significativo nello sviluppo e nella progressione delle malattie legate all’età, tra cui le malattie cardiovascolari, i disturbi neurodegenerativi e la sindrome metabolica. Inoltre, contribuisce attivamente al processo di invecchiamento stesso, favorendo il danneggiamento dei tessuti, compromettendone i meccanismi di riparazione e interrompendo le normali funzioni cellulari e la comunicazione intercellulare.
Possibili aggiunte future ai segni distintivi dell’invecchiamento
Oltre ai capisaldi dell’invecchiamento attualmente riconosciuti, la ricerca in corso ha identificato potenziali elementi futuri che sono in fase di studio. Una di queste aree di interesse è la resurrezione dei retrovirus endogeni (ERV), che si riferisce ai residui di antiche infezioni virali incorporati nel nostro DNA. Le scoperte più recenti suggeriscono che gli ERV possono diventare attivi e contribuire alle malattie legate all’età. Un altro meccanismo oggetto di studio è la dilatazione cellulare, che si riferisce all’aumento delle dimensioni delle cellule che si verifica durante l’invecchiamento. Questo fenomeno è stato osservato in vari tessuti e si ritiene che abbia un ruolo nel declino funzionale legato all’età. Questi potenziali segni distintivi, insieme ad altri che potrebbero essere scoperti in futuro, promettono di ampliare la nostra comprensione del processo di invecchiamento e di sviluppare nuove strategie per promuovere un invecchiamento in buona salute.
Fonti
- Hallmarks of aging: An expanding universe.
C Lopez-Otin – Cell, Jan 2023
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001 - New hallmarks of ageing: a 2022 Copenhagen ageing meeting summary.
T Schmauck-Medina et al. – Aging, Aug 2022
DOI: https://doi.org/10.18632/aging.204248 - The Hallmarks of Aging.
C Lopez-Otin – Cell, Jun 2013
DOI: https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2013.05.039
