Nel campo della medicina della longevità, uno dei riflettori è puntato sulle cellule che raggiungono una fase importante del ciclo di vita, le cellule senescenti. Quando le cellule sono stressate, a seconda della cellula, del tipo di stress e dell’intensità dello stimolo, possono rispondere inducendo processi di riparazione, inducendo la morte cellulare o inducendo la senescenza. Queste cellule senescenti sono cellule che sono entrate in uno stato di arresto permanente del ciclo cellulare, non dividendosi più ma rimanendo metabolicamente attive. Sono un’arma a doppio taglio nel nostro organismo. Da un lato, svolgono un ruolo cruciale nella guarigione delle ferite e nello sviluppo embrionale. Dall’altro, il loro accumulo è legato all’invecchiamento e allo sviluppo di varie malattie legate all’età. In questo articolo approfondiremo il complesso mondo delle cellule senescenti e del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), facendo luce sul loro ruolo nell’invecchiamento e sul potenziale che racchiudono nel campo della medicina della longevità per l’estensione dell’arco di vita in salute e dell’aspettativa di vita in generale.
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Cosa sono le cellule senescenti e la senescenza cellulare?
La senescenza cellulare è uno stato di arresto permanente del ciclo cellulare che le cellule normali subiscono quando riportano un danno. Nonostante il loro stato di non divisione, le cellule senescenti sono metabolicamente attive, resistenti all’apoptosi e secernono una varietà di molecole bioattive, un fenomeno noto come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Inoltre, quando la senescenza influenza le cellule staminali, essa ostacola la capacità dei tessuti di ripararsi e rigenerarsi, incidendo negativamente sull’omeostasi tissutale. La senescenza può essere innescata da una serie di fattori, tra cui l’accorciamento dei telomeri, il danno da stress ossidativo e l’attivazione di oncogèni.
Durante lo sviluppo fetale o in seguito a lesioni acute con danni alle cellule e ai tessuti, la senescenza transitoria e il SASP promuovono il rimodellamento dei tessuti, inducono la risposta immunitaria e la rimozione delle cellule senescenti, a beneficio dell’organismo. Inoltre, la senescenza funge da barriera precoce contro il cancro, impedendo la propagazione del DNA danneggiato; tuttavia, la senescenza può anche contribuire all’invecchiamento e alle malattie. Le cellule senescenti si accumulano nei tessuti nel corso del tempo, promuovendo l’infiammazione cronica e compromettendo l’omeostasi tissutale, causando disfunzioni di cellule, tessuti e organi che, in ultima analisi, portano all’invecchiamento e allo sviluppo di malattie legate all’età.
Che cos’è il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP)?
La maggior parte delle cellule in fase di senescenza svilupperà un fenotipo secretorio associato alla senescenza. Le SASP rilasciano fattori pro-infiammatori, pro-apoptotici e pro-fibrotici sia in modo paracrino che endocrino, influenzando sia le cellule vicine che quelle lontane a diventare senescenti. Finché le cellule NK e le altre cellule immunitarie sono in grado di eliminare le cellule senescenti, cosa che di solito avviene entro un paio di giorni o un paio di settimane, non si verificano effetti negativi. Una volta raggiunta una soglia, la generazione di cellule senescenti supera la loro eliminazione, provocandone l’accumulo e portando a diverse disfunzioni. L’infiammazione, la fibrosi dei tessuti e la degradazione della matrice extracellulare (ECM), l’insulino-resistenza, l’esaurimento delle cellule staminali con compromissione delle capacità rigenerative dei tessuti, l’ipertrofia muscolare compromessa in risposta all’allenamento, la promozione dello sviluppo di tumori maligni sono alcuni degli effetti associati alla SASP.
Diversi tipi di cellule e tessuti, diverse cause di senescenza, diversi ambienti intracellulari ed extracellulari e diversi momenti possono presentare un’ampia gamma di fattori diversi secreti dalle cellule SASP.
Il SASP secerne vari tipi di molecole, tra cui:
- Citochine: Sono piccole proteine fondamentali per la segnalazione cellulare. Vengono rilasciate dalle cellule e influenzano il comportamento di altre cellule. Le citochine secrete dal SASP includono IL-6 e TNF-alfa.
- Chemochine: Sono un tipo di citochina in grado di indurre una chemiotassi diretta nelle cellule sensibili vicine. Le chemochine secrete da SASP includono CXCL1 e CXCL2.
- Fattori di crescita: Sono sostanze necessarie per stimolare la crescita delle cellule e dei tessuti viventi. I fattori di crescita secreti dal SASP includono EGF, IGF e VEGF.
- Proteasi: Sono enzimi che effettuano la proteolisi, cioè scindono proteine e peptidi. Le proteasi secrete dal SASP includono MMP3 e MMP9.
- Componenti della ECM: Sono i componenti della matrice extracellulare, un insieme di molecole extracellulari secrete dalle cellule che fornisce un supporto strutturale e biochimico alle cellule circostanti. I componenti della ECM secreti dalla SASP includono collagene ed elastina.
- Altri fattori: Include una serie di altre molecole secrete dal SASP. Tra le tante molecole vi sono le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e le specie reattive dell’azoto (NOS).
Che cosa causa la senescenza delle cellule?
Qualsiasi danno, fattore di stress o lesione acuta può provocare la senescenza. Tra i numerosi fattori scatenanti della senescenza cellulare vi sono:
- Erosione dei telomeri: Il graduale accorciamento dei telomeri, i cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi, può portare alla senescenza cellulare.
- Danno ossidativo: Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e la capacità dell’organismo di contrastarne gli effetti nocivi, può indurre la senescenza cellulare.
- Danno al DNA: I danni al DNA possono verificarsi per diverse ragioni, tra cui l’erosione dei telomeri e il danno ossidativo.
- Danno al mtDNA: il danno al DNA mitocondriale può verificarsi per una serie di motivi, tra cui i ROS.
- Disfunzioni del metabolismo: Le anomalie del metabolismo cellulare, tra cui la disfunzione mitocondriale, possono innescare la senescenza cellulare.
- Citochine: Queste proteine sono cruciali nella segnalazione cellulare e possono indurre la senescenza cellulare.
- Attivazione di oncogèni: L’attivazione di oncogeni, geni che hanno il potenziale di causare il cancro, può portare alla senescenza cellulare.
- Agenti chemioterapici: Alcuni farmaci utilizzati nella chemioterapia possono indurre la senescenza cellulare.
- Stress replicativo: Lo stress indotto dalla divisione cellulare ripetuta può portare a un più rapido accorciamento dei telomeri e alla senescenza cellulare.
- Radiazioni ionizzanti: Raggi X, raggi gamma, raggi UV.
- Metaboliti reattivi: oltre alle specie reattive dell’ossigeno (ROS), anche le specie reattive dell’azoto (NOS) possono innescare la senescenza.
- Infezioni virali: per bloccare la replicazione virale, le cellule possono entrare in senescenza in risposta all’infezione.
Ruolo delle cellule senescenti nell’invecchiamento e nelle malattie
Attualmente non esiste un biomarcatore sensibile e specifico delle cellule senescenti, ma combinando diversi biomarcatori possiamo riuscire a collegare malattia, senescenza e interventi terapeutici rivolti alla senescenza cellulare.
Mentre le cellule senescenti possono essere presenti anche nelle prime fasi della vita umana, come nello stadio di blastocisti in risposta all’ipossia, la maggior parte degli individui giovani (fino a 20-30 anni) presenta livelli non rilevabili di cellule senescenti nei tessuti. Tuttavia, quando si analizzano gli adulti più anziani (40-80 anni), il 5% o più delle cellule sono senescenti.
Dagli studi condotti sugli animali, sappiamo che il trapianto di poche cellule senescenti in un tessuto sano come un’articolazione è sufficiente a causare l’osteoartrite legata all’età. Trapiantando cellule senescenti per via intraperitoneale, abbiamo osservato l’insorgenza di fragilità e di malattie legate all’età e la morte prematura, cosa che non accade quando si trapiantano cellule non senescenti. Questi effetti si verificano quando anche solo 1 cellula su 10.000 è senescente. Negli animali anziani o obesi, i segni di fragilità, invecchiamento precoce e aumento della mortalità possono essere osservati anche quando viene trapiantata solo la metà del numero di cellule tipicamente richiesto per i topi magri e di mezza età.
L’accumulo di cellule senescenti è stato osservato in un’ampia gamma di condizioni legate all’età, tra cui:
- fragilità e deambulazione compromessa negli anziani
- sindromi progeroidi nei bambini
- degenerazione maculare
- diverse patologie cutanee, tra cui la compromissione della guarigione delle ferite
- fibrosi polmonare
- BPCO
- demenze
- Parkinson
- malattie cardiache
- aterosclerosi
- Nefropatie
- Epatopatie
- cancro
- osteoartrite
- obesità
- diabete mellito di tipo 2
- e molte altre…
Cosa può fare la medicina della longevità per fronteggiare le cellule senescenti?
Come abbiamo visto nei paragrafi precedenti, le cellule senescenti hanno un ruolo importante e protettivo nella fisiologia umana fin dalle prime fasi dello sviluppo. Per questo motivo, cercare di trovare un modo per eliminare completamente la senescenza, riducendo ad esempio l’espressione di p53, non sarebbe una buona idea e probabilmente aumenterebbe il rischio di cancro. Tuttavia, facilitare la rimozione delle cellule senescenti una volta che si sono già formate e indurre l’eliminazione di SASP potrebbe ridurre il rischio di cancro, la diffusione della senescenza, le disfunzioni dei tessuti e ritardare l’invecchiamento e lo sviluppo di malattie legate all’età.
Si stanno studiando attivamente diverse molecole bioattive che sono efficaci nel ridurre il danno causato dalle cellule senescenti e persino nell’invertirlo.
Attualmente si stanno studiando due diversi tipi di farmaci senoterapici:
- I senolitici, molecole che eliminano selettivamente le cellule senescenti.
- I senomorfici (anche detti inibitori di SASP), molecole che riducono o inibiscono SASP.
Tra i senolitici in fase di studio vi sono la combinazione di dasatinib e quercetina (D+Q) e la fisetina, mentre tra i senomorfici vi sono la ben nota rapamicina e altri rapaloghi come l’everolimus. Entrerò nel dettaglio dei senoterapici in un articolo dedicato.
Fonti
- Mechanisms and Regulation of Cellular Senescence.
L Roger – International Journal of Molecular Science, Dec 2021
DOI: https://doi.org/10.3390%2Fijms222313173 - Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic.
S Chaib – Nature Medicine, Aug 2022
DOI: https://doi.org/10.1038%2Fs41591-022-01923-y - The role of cellular senescence in ageing and endocrine disease.
S Khoslo – Nature Reviews Endocrinology, May 2020
DOI: https://doi.org/10.1038%2Fs41574-020-0335-y
